Sudah dua tahun sejak virus vampir disebarkan di The Strain, dan seluruh dunia sekarang berada dalam ambang kehancuran. Ada pembinasaan besar-besaran akan umat manusia, semuanya diatur oleh Sang Master—vampir tua yang memiliki kekuatan yang tidak ada bandingannya. Masa depan umat manusia terletak di tangan sekelompok pejuang yang dibuang—Dr. Ephraim Goodweather, Dr. Nora Martinez, Vasiliy Fet, dan Mr. Quinlan, makhluk separuh vampir keturunan Sang Master yang bertekad akan ...

Virus vampir itu menyebar dan tak lama lagi akan menyelimuti seluruh Bumi. Di tengah-tengah kekacauan ini, Eph Goodweather kepala tim Centers for Disease Control memimpin sekelompok orang untuk menghentikan para monster haus darah ini. Tapi mungkin semuanya sudah terlambat. Dipicu oleh rencana jahat Sang Master, sebuah perang telah pecah antara vampir Dunia Lama dan Dunia Baru. Terperangkap di antara kedua kubu ini, tak berdaya dan lemah, manusia sadar bahwa mereka bukan lagi pemakan ...

Sebuah pesawat Boeing 777 tiba di JFK dan sedang meluncur di tarmac ketika tiba-tiba mati total. Semua penutup jendela terpasang. Semua lampu padam. Semua jalur komunikasi terhenti. Para petugas bandara hilang akal, CDC pun dipanggil. Dr. Ephraim "Eph" Goodweather, kepala tim Canary, memenuhi panggilan dan menaiki pesawat misterius itu. Sesuatu yang dia temukan membuat darahnya membeku ngeri. Di sebuah toko gadai di Spanish Harlem, seorang mantan profesor and korban selamat ...